Cercetările recente arată că rapamicina este singurul medicament care îmbunătățește în mod constant longevitatea mamiferelor. În 2009, cercetătorii credeau că îmbătrânirea pur și simplu nu poate fi tratată sau, dacă ar fi, doar factorii de creștere ar putea avea vreun impact asupra procesului aparent inexorabil. Au fost disponibile două abordări științifice care ar putea întârzia îmbătrânirea – restricții ale dietei și/sau factorilor de creștere prin mijloace genetice. Oamenii, în general, nu sunt determinați să-și restricționeze dieta, așa că aceste abordări au fost considerate a fi nepotrivite pentru utilizare la oameni.
Dar problema îmbătrânirii a rămas și, în efortul de a depăși acest lucru, Institutul Național al Îmbătrânirii a stabilit un program pentru identificarea compușilor care ar putea fi testați riguros pentru îmbătrânire într-o serie de condiții standard. Scopul programului a fost de a determina efectele medicamentului asupra duratei de viață a șoarecilor eterogeni genetic de ambele sexe.
Noul program de testare a intervenției (ITP) este avantajos, deoarece a inclus trei locuri de testare care au fost separate geografic, șoarecii de testare au fost proiectați să fie eterogeni genetic și au implicat ambele sexe; în plus, directorii site-ului erau experți în studiile de îmbătrânire la rozătoare. ITP a fost raportat a fi extrem de succes până în prezent, cu aproximativ 64 de compuși diferiți testați sau în proces de testare. Printre aceștia, s-a raportat că 10 compuși cresc durata de viață.
Un nou studiu în Gerontologie experimentală a analizat testul ITP 2009 al medicamentului rapamicina, iar autorii Zelton Dave Sharp și Randy Strong se gândesc la ce efectele rapamicinei ne pot spune despre îmbătrânire – și mecanismul rapamicinei în sine.
Rapamicina este o lactonă macrociclică (un produs sau un derivat chimic al microorganismelor din sol) care a fost izolată pentru prima dată din probele de sol obținute din Insula Paștelui de Georges Nogrady la sfârșitul anilor 1960 [2]. S-a observat că rapamicina inhibă creșterea celulelor eucariote, în urma cărora s-au efectuat cercetări cu privire la mecanismul acesteia. Acest lucru a condus la descoperirea țintei proteice a rapamicinei (TOR) în drojdie care a fost responsabilă pentru inhibarea creșterii. În plus, cercetătorii au descoperit, de asemenea, un omolog mamifer, mTOR în 1994.
TOR este o serină/treonin protein kinază care aparține familiei (distractiv de spus) kinazei legate de fosfatidilinozitol kinazei (PIKK) [3]. Inițial, se credea că TOR1 și TOR2 din drojdie reglează ciclul celular, dar studiile recente privind rolul TOR în îmbătrânire indică faptul că inactivarea TOR prin ștergere sau rapamicină duce la o oprire în parte a ciclului și la un fenotip înfometat – o stare care este mai bine decât sună. Astfel de descoperiri sugerează că rapamicina cronică poate servi ca un potențial compus anti-îmbătrânire care imită restricția alimentară.
Cercetătorii au mai indicat că dimensiunea celulelor și a organismului este un alt factor care ar putea determina durata de viață. Ei au raportat că șoarecii pituitari Snell cu viață lungă posedau un număr egal de fibre musculare scheletice ca și tipul sălbatic. Cu toate acestea, s-a constatat că dimensiunea fibrei la pituirii pituitari este mai mică în comparație cu tipul sălbatic. Acest lucru a indicat că piticii pituitari le lipseau hormonul de creștere din cauza activității mTOR reduse observată în mușchi și ficat.
Deși rapamicina este un medicament periculos pentru uz cronic la om, este încă utilizat în tratamentul cancerului și pentru a suprima respingerea transplanturilor. Acest lucru a determinat ITP să testeze rolul rapamicinei în îmbătrânire, un test care a implicat administrarea de rapamicină încapsulată la șoareci de 20 de luni de ambele sexe. Rezultatele au raportat că rapamicina a determinat șoarecii să trăiască mai mult și mai sănătoși, femelele fiind cele mai beneficiate.
Cum funcționează rapamicina?
Genele mTOR, mTORC1 și mTORC2 sunt conservate structural și funcțional la eucariote, inclusiv plante. Caracteristica definitorie a mTOR este regiunea de legare a proteinei FK506 (FKBP)-rapamicina (FRB) care este situată la capătul N-terminal al domeniului kinazei și interacționează cu complexul FKBP12-rapamicina. Evoluția FRB a avut loc pentru a interacționa cu acidul fosfatidic (PA), care servește drept „garnitor” pentru interacțiunile FRB, precum și activează și stabilizează complexele mTOR [1].
Interacțiunea cu complexul FKBP12-rapamicina inhibă mTOR, care previne translația componentelor căii TOR, crescând astfel durata de viață.
Impactul rapamicinei cronice asupra bolilor asociate vârstei
Mai multe studii pe șoareci au raportat că rapamicina cronică a încetinit îmbătrânirea și a îmbunătățit câteva dintre fenotipurile asociate vârstei. Cu toate acestea, două rezultate adverse, nefrotoxicitatea (deteriorarea rapidă a funcției renale) și degenerarea testiculară (oricât de rău ar părea) au fost raportate și la acei șoareci tratați. Un studiu din 2014 a indicat că rapamicina cronică a suprimat cancerul în loc să încetinească îmbătrânirea și, de atunci, a existat o creștere a cercetării privind rolul/mecanismul rapamicinei sau sirolimusului în tratamentul cancerului – trebuie doar să consultați cifrele de pe PubMed.
Un studiu anterior în modelul tumorigen neuroendocrin Rb1+/− a arătat că restricția alimentară are un efect redus asupra prevenirii tumorilor și asupra duratei de viață. Cu toate acestea, tratamentul cu rapamicin a arătat prelungirea duratei de viață, precum și o întârziere în dezvoltarea tumorii. Mai mult, un alt studiu a raportat că rapamicina administrată enteric ar putea întârzia progresul cancerului colorectal și poate prelungi durata de viață la anumiți șoareci. Mai multe alte studii clinice sunt în curs de desfășurare pentru a determina impactul rapamicinei asupra cancerului, iar câteva studii au indicat, de asemenea, că, împreună cu prevenirea bolilor asociate cu vârsta, rapamicina ar putea promova și efecte pozitive asupra longevității.
Deși majoritatea studiilor au indicat că rapamicina este benefică ca medicament anti-îmbătrânire, câteva au raportat rezultate adverse. Sa raportat că rapamicina crește mortalitatea la un model de șoarece cu diabet de tip 2 ca urmare a inflamației supurative. Un alt studiu a raportat un eveniment advers la administrarea de sirolimus intravitreal în degenerescenta maculară legată de vârstă (AMD).
Pașii următori
Autorii observă că mai multe studii au observat că rapamicina cronică reduce semnele distinctive ale îmbătrânirii, observând: „Acest lucru este de bun augur pentru un viitor extrem de interesant pentru cercetarea mai profundă a sistemului mTOR în îmbătrânire și a bolilor sale”.
În timp ce rapamicina s-a observat că previne bolile asociate cu vârsta și promovează sănătatea, iar autorii subliniază că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina rolul precis al sistemului mTOR în îmbătrânire și bolile sale. Sharp și Strong remarcă în special studiile în curs privind efectele rapamicinei asupra unei primate non-umane, marmosetul comun, și speră că această cercetare va oferi „informații vitale pentru aplicarea practică în practica clinică”.
